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早期液体复苏治疗急性胰腺炎的研究进展325
摘要：急性胰腺炎是临床常见的消化系疾病，病程复杂多变，整体病死率约在5%。目前急性胰腺炎治疗的基石是积极液体复苏早期纠正微循环灌注不足和低血容量［1］。急性胰腺炎患者对液体治疗的反应有较大差异，复苏液体类型、速度、总量、效果评价及目标选择目前在临床处置上尚存争议。本文就AP早期液体复苏治疗方面的新进展予以进行综述。 关键词：胰腺炎液体复苏； 引言 急性胰腺炎 (acute pancreatitis，AP)的治疗已形成多学科参与、制定个体化方案的模式［2］。对AP患者实施早期液体复苏为治疗过程中的核心内容和提高整体疗效的关键环节，早期液体复苏改善组织微循环灌注，可减少全身炎症反应和早期器官衰竭的发生，避免因胰腺和肠道缺血而出现胰腺继发感染及细菌易位，是AP早期治疗的前提［3］。目前，早期液体复苏类型的选择、液体总量、速度及持续时间等方面尚存争议。液体复苏不足可导致低血压和急性肾小管坏死，与坏死性胰腺炎的发生也有关［4］，液体复苏过度可能导致心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、腹腔间隔室综合征等合并症的发生［5］。本文就 AP早期液体复苏现存问题和最新临床治疗进展进行综述。 1 早期液体复苏的意义： AP早期促炎性介质和细胞因子的增加，使毛细血管渗透性增加，并促发毛细血管渗透综合症（systemic capillary leak syndrome, SCLS），血浆持续渗透到腹膜后间隙、胰周及腹腔，上诉炎性介质的大量积聚就造成腹膜炎、低血容量、低血压甚至引起休克得发生（SIRS-CLS-MODS），进一步引起胰腺灌注不足［6］。炎症介质与活化的粒细胞、血管内皮的相互作用就引起凝血与抗凝血系统的激活, 引起弥散性血管内凝血的(disseminated intravascular coagulation, DIC)发生, 导致组织器官的缺氧和微循环障碍进一步加重，肠黏膜缺血坏死及缺血再灌注损伤加重, 导致肠道黏膜屏障破坏, 可引起麻痹性肠梗阻, 肠道细菌及内毒素易位引发肠源性感染［7］。认识到CLS在AP发病中的关键地位，早期改善及维持有效循环，纠正有效容量不足，阻断“SIRS-CLS-MODS”这一恶性循环病理生理过程，是现代AP治疗观念的重要进步，也是导致早期病死率显著降低的关键所在［8］。SIRS的持续存在使死亡率明显升高［9］。研究显示早期液体复苏与减少全身炎症反应和 72 h 内器官衰竭的发生、缩短住院时间及减少患者进入 ICU 的概率存在相关性［10］.急性胰腺炎发病的12-24h小时以内开始液体复苏疗可减少急性胰腺炎的并发症发生率和死亡率［11］，而48h内的总补液量对患者的预后没有显著影响。研究还显示早期积极液体复苏和改善微循环的治疗在合并有高原红细胞增多症的急性胰腺炎尤为关键［12］。有研究指出最初24 h 内补液量要占前 72 h 的 1/3 以上，患者死亡率明显低于液体复苏延迟的患者［13］，AP发病24h仍有持续的血液浓缩与发生坏死型胰腺炎有关［5］。AP早期有效的液体复苏不仅纠正容量不足，更通过维持毛细血管的渗透性、减轻炎症反应和保护肠粘膜屏障，减少胰腺坏死，降低并发症及死亡率。 2 复苏液体的选择： 有关复苏液体的种类一直以来存在争议［1］，目前AP临床早期治疗的液体主要分为等渗性晶体液和胶体液。常用的晶体包括乳酸林格液、生理盐水和平衡液，常用的胶体包括羟乙基淀粉、白蛋白、血浆、高渗盐水等也在部分AP患者液体复苏中使用。既往研究晶体液可迅速改善机体低血容量，改善肾功能，降低血液黏度，从而减少弥散性血管内凝血的发生。但大量输注可加重组织水肿，胶体液通过本身的胶体渗透作用使液体从组织间隙到血管内改善微循环［5］，但可能引起血管内容量超负荷、高渗性肾损伤、凝血障碍、毛细血管膜渗漏和过敏反应。早期大量输入生理盐水会导致高氯性酸中毒，而乳酸林格液为酸碱平衡盐溶液可避免这一并发症［14］。有研究提示乳酸林格氏液对减轻全身炎症反应及降较生理盐水有较好的效果［15］。Wu等［16］对20例 AP合并SIRS患者进行前瞻性随机对照研究，也显示乳酸林格氏液降低全身炎症反应的效果优于生理盐水。另一项多中心RCT研究显示，液体复苏使用林格氏液可明显减少SIRS的发生，优于普通生理盐水。有研究同时表明，使用林格氏液进行液体复苏可减少在ERCP术后相关胰腺炎的发生和减轻ERCP术后胰腺炎的严重程度[17]。2013年国际胰腺协会 /美国胰腺协会循证医学首次推荐平衡液用于急性胰腺炎液体复苏［18］。我国最新的ＡＰ诊治指南建议也液体复苏首选乳酸林格氏液［19］。新近的系统评价也指出使用林格氏液进行液体复苏可能通过潜在的抗炎症反应减少持续性SIRS的发生，并有死亡率降低的趋势［20］。虽然林格氏液减少SIRS的发生和持续，但有回顾性研究发现乳酸林格液和生理盐水进行补液治疗的两组AP 患者的病死率和平均住院日差异并无统计学意义，前述的系统评价中死亡率的降低也无统计学意义。同时，对高钙血症患者发生的急性胰腺炎不推荐乳酸林格氏液急性液体复苏，研究显示乳酸林格氏液可能会导致血钙升高［21］。因此，生理盐水与林格氏液在急性胰腺炎液体复苏中的作用仍需进一步验证。 高渗盐水，由于高渗的特性，仅需很小的量即能引起血流动力学的明显改善，较普通晶体液在液体复苏时有明显优势［22］。并对巨噬细胞、中性粒细胞等毒性反应有明显抑制效果。另一研究，高渗盐水（7.5%氯化钠注射液）对AP患者的治疗效果良好，可明显改善其体内炎症反应和肠黏膜屏障方面功能，降低并发症发生率［23］，但目前研究缺乏高质量的随机对照试验进一步论证，需进一步研究。胶体液可维持血管内胶体渗透压, 减少毛细血管渗漏, 降低第三间隙液体潴留[24],及抑制炎症因子, 预防炎症反应的进展[25]. 研究显示在降低补液总量，缩短复苏达标时间，恢复有效血容量并减少液体潴留，晶胶体联合较单用晶体液有明显优势［26］。但在AP发病早期，毛细血管渗漏的成分包括小分子的白蛋白，加之补液过程的稀释，可导致临床上出现显著的低蛋白血症。此时补充白蛋白将加剧渗漏，增高组织间隙的胶体渗透压，从而加剧组织水肿的情况。有研究表明，即使毛细血管通透性受损，白蛋白仍能维持血浆体积膨胀效率，且白蛋白向间质膜的外渗低于羟乙基淀粉，尽管它的有益作用还需要进一步研究［27］。另一随机对照研究显示，使用羟乙基淀粉进行液体复苏，可导致肾功能衰竭发生率和死亡率均明显升高［28］。美国胃肠病协会建议对于血清白蛋白＜2g/dl的患者可予输入胶体白蛋白［29］，我国共识意见中指出早期液体复苏应采取合适的晶胶比,胶体首选人血白蛋白或血浆［30］, 目前对液体复苏时晶胶比的选择目前无明确定论，因此在复苏过程中严密监测患者各项指标变化， 必要时使用高级监测针对个体化治疗尤为重要。 3 复苏的速度及监测 目前对于液体复苏的争议点在于早期使用何种补液速度进行液体复苏。AP早期不同患者临床表现差异较大，不同严重程度的 ＡＰ液体复苏所需的量差别显著，有研究显示如果入院后24h内的输液量小于72h总量1/3的患者，全身炎症反应更重，器官功能衰竭发生率和病死率更高［31］。一项纳入60例无SIRS 和MODS的轻症急性胰腺炎患者，随机分为积极补液组 [20 ml/kg 静脉推注，随后3 ml/(kg·h)] 和标准补液组 [10 ml/kg静脉推注，随后 1.5 ml/(kg·h)]，结果显示积极液体复苏能加速MAP临床症状改善，SIRS发生率低，无超负荷并发症发生［24］，发病早期是治疗的黄金时机；早期的液体复苏治疗应充分；对于年轻肥胖、腹胀明显、HR显著增快(130-150次/分)、血液明显浓缩(HCT＞35％、Hb＞140ｇ）、少尿或无尿、CT显示胰周及腹膜后渗出广泛患者，就诊时即可快速补液扩容（起始液体复苏速度最高可达1000ml/h），部分患者前12h输液量甚至可达5000-6000ml。快速液体复苏过程中，应严密观察HR及小便量，如有改善则可逐渐降低液体复苏速度。合理的早期液体复苏并非匀速给予，应遵循先快后慢的原则，并个体化。2015年AISP指南推荐［32］: 在前30-45min应给予20ml/ kg的液体快速复苏，其后24小时以 2ml/( kg·h) 的速度继续液体复苏。晶体胶体比3∶1。总的液体量应根据患者全身血容量情况而定。既往研究，过度的液体复苏会增加并发症及死亡率。采用5-10ml/kg/h的速度进行液体复苏的患者，机械通气比例、腹腔室隔综合征和脓毒血症发生率及死亡率优于采用10-15ml/kg/h 的速度进行液体复苏的患者［33］。另一研究，缓慢液体复苏使HCT在48小时内保持35%以上，其脓毒血症和死亡率的发生较快速补液组( 红细胞比容在 48小时内降至35%以下) 均有明显减少［34］。Mao等［35］的研究也提示，低补液速率组较快速补液组感染的发生率和死亡率明显降低。Haydock等［34］的研究提示采用激进复苏治疗原则的患者，入院后24h内给予的容量中位数为4.5L(3.5-5.4L)，而非激进组给予的容量中位数为3.5L(1.7-4.0L)，对410项研究做了meta分析，其中15项符合纳入标准，9项研究对比了激进复苏方案和非激进复苏方案，其中4项研究得出激进复苏方案效果更好，5项研究得出非激进复苏方案效果更好。两项研究：一个显示好处，另一个则没有。工作组根据建议、评价和发展对证据体的分级分析显示，大多数证据的质量较低或很低。 目前更多的共识提倡控制性液体复苏，目前尽管对“控制性液体复苏”策略的实施方法有差异，但这一观点已被广泛接受控制性液体复苏策略包括缩短组织缺氧时间和防止液体潴留［36］。早期控制性液体复苏过程中，目前多采用 4 项指标:（1）心率＜120 次/分钟; （2）MAP 65-85 mmHg;（3）尿量≥1ml /( kg·h) ; （4）HCT≤35%中2项或以上达标作为血容量扩充达标标准［37］。同时依据患者的基础情况或伴随疾病情况进行个体化的调整。目前研究显示能降低腹腔间隔室综合征、急性呼吸窘迫综合征等并发症的发生，并可缩短住院时间［38］。 判断患者对液体复苏的反应目前有非侵袭性及侵袭性指标：侵袭性指标: 每搏输出量的变化、胸腔内血容量测定及红细胞比容（HCT），适用于ICU；非侵袭性指标: 包括尿量、心率、平均动脉压，适用于普通病房。2015 JPN指出以平均动脉压（MAP）＞65mmHg 和每小时尿量＞0.5-1.0 ml/kg作为判断补液是否充分的指标最为合适。尿量作为反应肾脏灌注的客观指标，临床监测简便易行，可作为患者补液是否充分的首选评估指标。腹内压作为另外一项重要检测指标，有研究纳入218例急性胰腺炎患者［39］，其中有17%的患者诊断为腹内高压(IAH) ，其中以入院时最多见( 30/36 例)，IAH是临床结局恶化的重要标志，并与患者30天死亡率明显相关( 37%∶2%,p＜0.01) 。腹内压升高可能导致临床结局的恶化，诱发腹内压升高最重要的因素就是液体复苏，所以合理的液体复苏目标的选择、对于早期胰腺炎的治疗至关重要。 最近研究血尿素氮可作为急性胰腺炎预后的重要指标，但对液体复苏的反应不能提示。积极液体复苏的持续时间是需要个体化的，很难有一个确切的指标，但在住院的前24h内，降低HCT和血尿素氮值是治疗的目标。关于血尿素氮，一个对1043 例AP患者进行的 Meta分析中提示，入院时血尿素氮＞20 mg/dl 或者入院 24 h 内血尿素氮升高的情况下，患者的死亡率会显著增加［40］。对于生化指标( 如: 红细胞比容、血尿素氮) 不应仅关注其绝对值，而要同时关注其变化趋势。过量的液体会导致肺水肿,为了评估前负荷, 仅凭中心静脉压(CVP) 这一粗略指标来判断是否复苏完全是不可靠的［41］。胸内血容量指数 (intrathoracic blodvolumeindex, ITBl)要优于中心静脉压 (CVP), 但是ITBI需要对动脉导管和肺动脉进行侵入性监测, 所以必须要在ICU完成。最近研究显示ITBI与心脏指数的改变密切相关 , 而CVP和HCT对血容量不足的监测显得不是特别准确和敏感(分别为0%和22%), 因此 ITBI对于血容量不足的监测较 CVP和HCT有显著优势［42］。既往有研究［43］提示可使用PiCCO指导急性胰腺炎的液体复苏，可改善组织灌注、降低SIRS 的持续时间和减少ICU治疗时间。提示是否可以在AP早期液体复苏时采用高级监测以指导液体治疗以及复苏终点。 4.结论与展望 综上所述，AP救治成功的关键在于早期积极的液体复苏。液体复苏治疗的实施具体方式尚缺乏统一的规范。目前有关急性胰腺炎液体复苏大部分是回顾性研究，因此对于急性胰腺炎液体复苏的种类、速度、复苏量及动态监测指标尚需多中心、前瞻性RCT研究予以验证。 参考文献： ［1］Fisher JM，Gardner TB. 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