SGLT -2抑制剂对2型糖尿病肾脏疾病的影响

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作者:健康忠告杂志社来源:健康忠告杂志网址:http://www.jkzgzzsbjb.com

[摘要]   SGLT-2抑制剂,中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂,可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出,直接降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物与其他口服降糖药不同,SGLT-2抑制剂主要是非胰岛素依赖的降糖作用,此外,研究表明,SGLT-2抑制剂还有降血压、降血脂、减少心血管并发症等作用。

[关键词]   SGLT-2抑制剂;糖尿病;肾脏疾病;并发症

Effect of SGLT-2 inhibitor on renal disease of type 2 diabetes mellitus

ZHAN Weiwei   YU Pengfei   YU Suguo

Binzhou Medical University   Hospital Endocrinology   shandong binzhou 256600

[Abstract] SGLT -2 inhibitor, known in China as sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT-2), inhibits glusglT-2 reabsorption, inhibits renal reabsorption of glucose, allows excess glucose to be excreted from the urine, and directly lowers blood glucose. This is a new class of anti-diabetes drugs. The excess glucose is excreted in the urine through the kidneys, directly lowering blood sugar. This is a new class of anti-diabetes drugs.Different from other oral anti-sugar drugs,SGLT-2 inhibitors are mainly hypoglycemic effects of non-insulin dependence.In addition,studies have shown that SGLT-2 inhibitors also reduce blood pressure,reduce blood lipids,and reduce cardiovascular complications.

[Keyword]   SGLT-2 inhibitors;diabetes;Kidney disease;complications

糖尿病是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病,是由环境因素和遗传因素的多种复合因素引起的临床症状,主要原因是胰岛素分泌不足和(或)胰岛素抵抗。近十年来,2型糖尿病患病率的增加是导致全球末期肾病患病率大幅上升的主要原因。目前,全世界估计有超过300万人正在接受肾衰竭治疗,预计到2035年这个数字将增加到500多万[1]。钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT-2)被开发用于降低2型糖尿病患者的血糖自身水平。大量试验证明,SGLT-2抑制剂有可能改善肾脏结局,然而,一些不确定性仍然存在,因为相对较少的患者达到终末期肾脏疾病[2]。糖尿病肾病是慢性肾脏疾病的首要原因,影响30%-40%的1型糖尿病患者和25%-40%的2型糖尿病患者。在它的经典定义中DN被定义为尿中蛋白质排泄量的增加。SGLT-2抑制剂可以阻断近曲小管中葡萄糖和钠的重吸收,因此,服用SGLT-2抑制剂可以在尿液中排出80-100g/d的葡萄糖,转化为240-400kcal/d。结果,他们被证实可以在没有严重低血糖的情况下减少0.7-1.0%的糖化血红蛋白(HbA1c),并且可以减轻体重3-4公斤。

糖尿病肾病概述:

糖尿病肾病的第一阶段是微量白蛋白尿,尿中排出的白蛋白量略有增加[3]。晚期是指由于高水平蛋白尿或蛋白尿导致肾小球滤过率降低。糖尿病肾病的发病机制和进展可能是与糖尿病发病相关的代谢和血流动力学变化相互作用的结果,但也有其他因素,包括遗传易感性、活性氧和高血糖引起的炎症。研究表明,30%至40%的糖尿病患者可能从糖尿病肾病发展为终末期肾病,这意味着基因变异可能在糖尿病和终末期肾病的发展过程中发挥作用。基因组范围的研究已经开展,以确定潜在重要的糖尿病和糖尿病肾病的候选基因[4]。超过14个与糖尿病肾病发展相关的基因被发现,这些基因包括控制脂质代谢、糖代谢、血管生成启动子、与肾脏结构和功能相关的基因、与炎症和氧化应激有关的基因以及与肾素-血管紧张素系统相关的基因,这些研究的结果不能跨种族复制,这表明种族特异性的单核苷酸多态性或显著的环境影响仍然存在。炎症和高水平葡萄糖及其最终代谢产物的慢性循环是糖尿病组织损伤的主要原因。除其他外,会导致肾脏中高水平的氧化应激。糖尿病诊断后1.5-2年,肾脏的第一个变化是肾小球基底膜增厚,其次是毛细血管和肾小管基底膜增厚,随后的肾小球改变包括系膜间质扩张、内皮细胞窗孔缺失和足突消失。

SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病的影响机制

1 SGLT-2抑制剂有抗炎、抗氧化作用

  虽然糖尿病和胰岛素抵抗主要导致DKD的形成,但最近的研究表明,炎症和氧化应激都参与DKD的形成[5]。炎症和氧化应激可诱导肾小球系膜扩张和肾小管纤维化,高血糖增加巨噬细胞活化,从而增加单核细胞趋化蛋白-1和CCR2的表达。此外,高血糖或游离脂肪酸活化核因子KB通过活性氧类和PKC增加血管细胞黏附分子-1、纤维素间黏附分子-1、肿瘤坏死因子或白介素,激活甘油-蛋白激酶C通路在高血糖和糖尿病微血管疾病中可被识别。最近的研究表明,肥胖引起的蛋白尿通过TNF受体激活TNF受体1和2,与估计的GFR有关[6]。此外,最近研究表明,TNF似乎在蛋白尿的发展中起着关键作用。这些结果综合起来表明,抗炎和抗氧化治疗可能具有保护肾脏的作用,但其有效性仍不清楚。最近的研究表明,口服选择性SGLT-2抑制剂有抗炎和抗氧化的效果,因此,SGLT-2抑制剂被提议部分独立于血糖控制提供肾脏保护。支持这一证据的是,用达格列净治疗的糖尿病小鼠降低了系膜扩张,减少了炎症和氧化应激,内皮功能的改善我们已经证明糖尿病或胰岛素抵抗可以导致胰岛素/胰岛素受体底物1(IRS1)在肾小球内皮细胞中的选择性失去作用,这可能有助于DKD的启动和进展。糖尿病微血管疾病、全身胰岛素抵抗及其代谢异常可以通过使内皮细胞中胰岛素/IRS1/AKT信号失活而诱发大血管疾病。相比之下,达格列净可以逆转一氧化氮合酶和AKT在糖尿病小鼠主动脉内皮细胞中的磷酸化作用。因此,现有的研究表明,SGLT-2可以通过抗炎和抗氧化预防糖尿病肾病的进展,但更多机制需要进一步探讨。

2 SGLT-2抑制剂可改善缺氧对肾脏的影响

   有研究表明,SGLT-2抑制剂还能减弱肾脏中与缺氧相关的通路。糖尿病与肾实质缺氧有关,这种现象是由于高血糖相关的分泌增加,导致增强葡萄糖重吸收的代谢需求增加,从而加速DKD的进展[7]SGLT-2抑制剂可以通过降低重新吸收葡萄糖滤过负荷所需的能量来缓解肾脏缺氧,甚至可以通过以下方式改善氧合:(1)通过升高红细胞压积促进携氧能力的增强;(2)保持心功能和输出,这反过来支持肾功能;(3)刺激灌注血管内皮生长因子水平,这导致保持毛细血管密度和脑实质氧合。SGLT-2抑制剂和临床结果,无论其作用机制如何,根据EMPA-REG结果、CANVAS程序和declare-timi试验,预先制定的次级肾脏终点分析报告了T2DM患者血糖和肾纤维化终点的显著降低,以及基线范围广泛的白蛋白控制(起始HbA1c水平,6.5%至12%)。这些影响在正常白蛋白尿到大量白蛋白尿的范围内以及肾功能有无损害的患者都是一致的。

3 SGLT-2抑制剂可改善肾脏滤过率

   在糖尿病肾脏的早期变化范围内,近端肾小管重吸收增加也被证实,这提示了另一种假说来解释肾小管重吸收增加(称为肾小管假说)[8],在正常和病理生理条件下,肾小球和肾小管在功能上连接,以确保维持足够的细胞外容积,从而保证全身的灌注。肾小球肾小管平衡调节近端肾小管重吸收,根据肾小球滤过物的变化,以确保肾小管重吸收的稳定百分比。肾小球滤过率的增加决定了近端肾小管再吸收的增加,反之亦然。这种机制主要取决于管周毛细血管胶体渗透压的平行变化,伴随着滤过分数的变化。由于肾小球小管平衡的局限性,肾小球小管受体的部分变化会沿着肾小管传递,引起肾小管反馈,抵消部分原发性干扰。肾小管反馈持续活跃,通过腺苷(一种血管收缩性物质)的释放调节肾小球传入阻力的张力。肾小管反馈和球管平衡在血糖升高时维持相对稳定的远端盐递送和钠排泄。这两种机制的效率确保了对容量损耗的最佳防御。SGLT2抑制剂抑制TGF-β,传入小动脉的收缩,传出小动脉的扩张降低Na+在近端小管的重吸收和增加致密斑处Na+。在长期随访中,恩格列净eGFR保持稳定,安慰剂组eGFR逐渐下降,提示恩格列净可以改善肾小球过滤,实现长期的肾保护。达格列净卡格列净具有相同的效果,表明SGLT2抑制剂具有类效应。

4 SGLT-2抑制剂可降低血清尿酸水平

多元醇途径的激活,内源性果糖的增加,尿酸的增加,尿酸的代谢产物,使机体出现高尿酸,血尿酸的状态。许多临床研究表明,DKD患者的高尿酸血症与不良结果相关,如高蛋白尿、GFR受损和进展为终末期肾病。尿酸致肾损伤的机制尚不清楚。其可能机制包括球前血的促进、血管疾病引起的肾小球自我调节功能受损和血管周循环障碍、小管间质组织炎症反应的促进、小管内过多细胞、外基质的形成。Ferrannini等[9]进行了24周的随机双盲3期临床试验,结果表明单药达格列净降低血清尿酸水平有效Bailey等和Wilding等[10]报道,达格列净联合二甲双胍和胰岛素均能降低血清尿酸。Chino等实验结果表明,SGLT-2抑制剂增加了管腔内的葡萄糖浓度,激活了GLUT9转运葡萄糖并在近端小管内排泄尿酸,抑制了尿酸在收集小管中的再吸收

5 SGLT-2抑制剂可抑制纤维化发展

DKD早期肾小管肥大和纤维化的抑制使肾脏体积和体积增加,近端小管增多,肥大是重要组成部分,随着氧化应激的进展,损伤和炎症因子诱导的小管间质纤维化提示严重和不可逆的疾病。有研究结果表明,小鼠胰岛素治疗中,系膜基质显著增加,间质中IV型胶原的表达增加,间质纤维化更严重,达格列净可以缓解系膜基质增加及抑制间质纤维化。SGLT-2 DKD患者的高表达导致肾小管的接触高葡萄糖[11],这使得PTEC高度响应生长促进因子IGF - 1和TGF-1等生长因子IGF- 1和TGF-f等提高鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性在细胞,ODC DKD的早期阶段扮演着重要的角色在近端小管的扩散和肥大,和高葡萄糖激活PKC和p42/ p44 MAPK信号通路在PTEC, IL - 6的表达,IL-6和CCL-2通过诱导肾白细胞趋化、活化和炎症,促进肾小管间质纤维化,而TGF不仅引起纤维化,还参与了PTEC从增殖到肥大的早期转化;PTEC细胞高糖负荷导致缺氧和氧化应激损伤,缺氧促进TGF-1依赖性的细胞外基质形成,氧化应激损伤促进间质小管、炎症和细胞外基质的形成,加速和加速纤维化。Vallon等(2001)研究表明,那格列奈可降低糖尿病早期引起的肾脏肥厚和炎症反应标志物,包括P27和P21蛋白、NF-b、CCL-2 MRNA和IL-6,减轻糖尿病早期肾脏重量和炎症反应。Panchapakesan等[12]实验表明,ngf可以减弱高糖诱导的PTEC释放的IL-6和NF-B的DNA结合活性,从而减轻炎症和纤维化。Hatanaka等研究表明,达格列净能减轻大鼠高糖诱导的肾脏氧化损伤。

6 SGLT-2抑制剂可以调节肾内RAAS系统

大量的动物实验和临床试验证明,不适当的激活肾脏引起的糖尿病是DKD发展的一个重要机制,斑块致密化机制和高葡萄糖毒性的机制是两个主要的方式。SGLT-2活性的增加导致了密集斑块中再吸收的增加和NaCl浓度的降低,刺激了肾素从球周细胞的释放。高葡萄糖刺激PTEC 产生血管紧张肽原(AGT),而高血糖增加生产ATP和葡萄糖代谢丙酮酸,琥珀酸三羧酸循环加速和内容,激活了 G 蛋白耦联受体 91,刺激生产和肾素的释放。SGLT-2抑制剂对RAAS的作用是复杂的。Shin等[13]研究表明,达格列净可以降低尿液中Ang II和AGT的水平以及肾皮质AT1受体的表达,但SGLT-2抑制剂介导的尿葡萄糖和钠排泄量的增加以及血容量的降低也激活了系统Raas。Cherney等人的研究表明,恩格列净治疗1型糖尿病时,血液循环中Ang II和醛固酮水平升高。

7 SGLT-2抑制剂可改善肾脏血流动力学稳态

在很多糖尿病研究模型中,高灌注、肾小球内高压以及代偿升高的 GFR都被证实是肾脏功能异常的早期表。在1型和2型糖尿病患者中,高灌注的发生率近 5%~20%,因此成为预测糖尿病最终是否发展为 DKD的一项重要指标。肾小球的高灌注通常涉及神经血管机制和管球反射(tubuloglomeruler feedback,TGF)机制。COX-2抑制剂与ACEI都是通过调节肾脏血管节律即神经血管机制来改善高灌注的病理情况。然而,使用这些药物并不能完全改善高灌注的现象,这提示应该关注管球反射机制在疾病进展过程中的作用在糖尿病患者慢性高血糖情况下,近曲小管SGLT-2重吸收葡萄糖增加,随之共转运的Na+增加,在远端尿液经过致密斑时Na+/K+/2Cl浓度降低,致密斑就会接受等同于循环血量不足导致电解质浓度降低的信号调控,产生入球小动脉扩张的效应,引起肾小球高灌注、高球内压及高滤过率在一项为期7天的研究中,给予STZ诱导的大鼠糖尿病模型以非选择性抑制SGLT-1SGLT-2受体的根皮甙(phlorizin)可以有效改善肾小球高灌注STZ诱导的SGLT小鼠糖尿病模型中肾小球高滤过的状态也有明显的改善。另有实验证明,特异性抑SGLT-2的药物达格列净可通过调节致密斑来降低糖尿病大鼠的高GFR在临床试验中,由于根皮甙抑制人体SGLT-1 产生消化道反应而无法耐受,因此尚无使用根皮甙观察肾脏高灌注的报道。选择性SGLT-2抑制剂耐受性良好,相关临床试验结果显示[14],在伴有肾脏高灌注的1型糖尿病患者中,恩格列净可以使正常葡萄糖钳 夹状态下患者的GFR降低并伴有血浆NO、肾脏有效血浆流量的减少和肾脏 血管阻力的增加。但在1型糖尿病不伴有肾脏高灌注的患者中,恩格列净对于肾脏血流动力学指标没有明显改变,血浆也没有变化。在两项大型临床试验中,坎格列净和达 列净用药初期,患者都有不同程度的eGFR下降,但这种下降均为暂时性表现,试验后期eGFR逐渐升高相比之下安慰剂组的 eGFR较基线水平则有明显的下降。除了评估 eGFR,试验还评估了尿白蛋白肌酐比值的变化,与基线值相比,坎格列净组安慰剂组患者的UACR在6个月期间分别下降了29.97.5%。因此认为,eGFR在药物使用初期的反应性下降并不会造成更严重的肾脏损伤;相反,在长期药物使用时,eGFR的水平会相应回升并维持稳定功能也随之改善。

8 SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平

一项日本的研究显示,在校正了年龄、性别、血压及eGFR后,血尿酸水平高于7.2 mg/dI。与肾血管壁增厚、透明变性及肾血管病钠一葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护机制的研究进展。一项中国的2型糖尿病横断面研究也显示[15]高尿酸血症和尿酸升高的人群中DKD发病率明显增加流行病学资料显示,无论在糖尿病还是非糖尿病人群中,尿酸都是肾脏疾病进展的独立危险因素Ⅲ期临床试验中,与安慰剂相比,坎格列净可显著降低血尿酸水平。一项Meta分析也显示达格列净治疗可以降低血尿酸水平。一项试验将鲁格列净给正常受试者服用,发现血中尿酸水平下降,尿中尿酸水平升高。

总结:

总之,SGLT-2抑制剂是一种新型的降血糖的药物,能显著降低肾脏病变风险及其死亡率,有明显的肾脏保护作用。SGLT-2抑制剂也可以减少心脏衰竭或延迟心脏功能不全而减少住院治疗的次数,SGLT-2抑制剂在肾脏保护中的作用机制主要包括能量代谢的转化,电解质紊乱的逆转、血压的增加和减少肾小管纤维化、抗炎及氧化应激等。然而,确切的机制仍需进一步研究,对心血管有益处的SGLT-2抑制剂为糖尿病治疗提供了新策略。根据EMPA-Reg结果试验使用SGLT-2抑制剂肾脏死亡率较其他糖尿病用药相对降低了38%的风险,类似的发现也在其他试验中得到过。SGLT-2抑制剂在临床研究中证实对糖尿病肾病及心血管疾病均有良好的获益。

参考文献


[1] Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Worldwide access to treatment for endstage kidney disease: a systematic review. Lancet 2015;385:1975-82.

[2] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57.

[3] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28. [6] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380: 347-57.

[4] Frampton J E. Empagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs, 2018, 78(10):1037-1048.

[5] Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, et al. SGLT-2 Inhibitors andCardiovas-cular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Clin Ther, 2016 Jun, 38(6): 1288-1298.

[6] Yoon, J.J.; Park, J.H.; Kim, H.J.; Jin, H.G.; Kim, H.Y.; Ahn, Y.M.; Kim, Y.C.; Lee, H.S.; Lee, Y.J.; Kang, D.G. Improves Glomerular Fibrosis and Renal Dysfunction in Diabetic Nephropathy Model. Nutrients 2019, 11, 553.

[7] Lindblom, R.; Higgins, G.; Coughlan, M.; de Haan, J.B. Targeting Mitochondria and Reactive Oxygen Species-Driven Pathogenesis in Diabetic Nephropathy. Rev. Diabet. Stud. 2015, 12, 134–156.

[8] Alicic, R.Z.; Rooney, M.T.; Tuttle, K.R. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 12, 2032–2045.

[9] Durpes MC, Morin C, Paquin-Veillet J, et al. PKC-beta activation inhibits IL-18-binding protein causing endothelial dysfunction and diabetic atherosclerosis. Cardiovasc Res 2015;106:303-13.

[10] Gohda T, Maruyama S, Kamei N, et al. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict mortality in patients with end-stage renal disease undergoing Dialysis. Sci Rep 2017;7, 43520.

[11] Park K, Mima A, Li Q, et al. Insulin decreases atherosclerosis by inducing endothelin receptor B expression. JCI Insight 2016;1.

[12] Salim HM, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M. Glycemic control with Ipragliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorated endothelial dysfunction in Streptozotocin-induced diabetic mouse. Front Cardiovasc Med 2016;3:43.

[13] Sano M, Takei M, Shiraishi Y, Suzuki Y. Increased hematocrit during sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor therapy indicates recovery of tubulointerstitial function in diabetic kidneys. J Clin Med Res 2016;8:844–7.

[14] Kumar N, Garg A, Bhatt DL, et al. Empagliflozin improves cardiorespiratory fitness in type 2 diabetes: translational implications. Can J Physiol Pharmacol 2018;96:1184–7.

[15] Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 323–334.


文章分类: 优秀论文
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